W styczniu 2013 Casemiro został wypożyczony z drużyny Sao Paulo na pół sezonu do Realu Madryt, gdzie występował głównie w drużynie rezerw. Na debiut w pierwszym zespole „Królewskich” czekał do 20 kwietnia kiedy miał miejsce mecz ligowy z Realem Betis. Wówczas trener José Mourinho postanowił oszczędzać siły kilku podstawowych graczy i szanse otrzymał Brazylijczyk.
W lecie 2013 Real Madryt zdecydował się wykupić piłkarza z Sao Paulo. Zawodnik podpisał czteroletni kontrakt z madryckim klubem. Real skorzystał z klauzuli, którą zawarł w umowie z wypożyczenia Brazylijczyka. Zespół z kasy klubowej przeznaczył na jego transfer 5,3 miliona euro. 24 maja 2014 roku Brazylijczyk zdobył z zespołem z Madrytu Puchar Ligi Mistrzów.
Latem 2014 miało miejsce wypożyczenie Casemiro na rok do FC Porto. W 28 meczach dla portugalskiej drużyny zdobył 3 bramki i zanotował 2 asysty.
W 2015 Casemiro powrócił z wypożyczenia zasilając drużynę prowadzoną przez Rafaela Beniteza. Nie był zawodnikiem wyjściowego składu, jednak dostawał sporadyczne szanse do gry. W styczniu 2016 kiedy to z ławki trenerskiej odszedł Benitez, którego zastąpił Zidane Casemiro dostawał znacznie więcej szans na pokazanie się na boisku, a pod koniec sezonu stał się już kluczowym zawodnikiem w drużynie prowadzonej przez Francuza. 28 maja 2016 dołożył do swojej kolekcji swój drugi z zespołem Królewskich puchar Champions League.
19 sierpnia 2022 Manchester United podał, że doszedł do porozumienia z Realem Madryt w sprawie transferu Casemiro. Casemiro w barwach „Królewskich” zagrał w ponad 200 meczach.