17 sierpnia zespół z Madrytu poinformował o podpisaniu kontraktu z Mesutem Özilem. Kwota transferu wyniosła około 15 milionów euro, a piłkarz zawarł kontrakt do 2016 roku. W barwach Realu Madryt nowy nabytek zadebiutował 29 sierpnia 2010 roku podczas wyjazdowego meczu z Mallorcą. Pojawił się na boisku w 62. Minucie zmieniając Sergio Canalesa. 3 października 2010 roku podczas meczu rozgrywanego na Santiago Bernabeu z Deportivo La Coruña Özil zdobył premierową bramkę, a jego drużyna wygrała 6:1. Pierwszy sezon zakończył się z bilansem, w którym zawodnik miał bilans 6 goli i 17 asyst w lidze. Wraz z kolegami z zespołu zdobył wicemistrzostwo Hiszpanii, Puchar Hiszpanii, a w europejskich pucharach dotarł do półfinału Ligi Mistrzów. Ponadto indywidualnie zdobył nagrodę dla Najlepiej Asystującego Zawodnika w Lidze Mistrzów oraz został wybrany do jedenastki sezonu rozgrywek. Następny sezon rozpoczął strzelając gola na 1:0 w zremisowanym 2:2 pierwszym meczu o Superpuchar Hiszpanii z Barceloną. W lidze hiszpańskiej Özil w znacznym stopniu przyczynił się do zdobycia przez Real Madryt mistrzostwa Hiszpanii, a indywidualnie otrzymał nagrodę dla Najlepszego Asystenta Ligi.