W 2007 po Pepe, dotychczasowego gracza FC Porto, zgłosił się Real Madryt, który zapłacił za Pepe 30 milionów euro. Debiut Pepe w meczu rozgrywanym na Santiago Bernabeu w meczu z Sevillą w Superpucharze Hiszpanii, które Sevilla wygrała 3:5, został uznany z bardzo słaby. Warto uzupełnić, że Portugalczyk był winowajcą trzech bramek i otrzymał czerwoną kartkę w 90. minucie spotkania. Z meczu na mecz jednak grał coraz lepiej. Pełnie swoich możliwości pokazał w spotkaniu z Barceloną 23 grudnia 2007 na Camp Nou. Mecz zakończył się zwycięstwem Realu. Od tego meczu stał się wiodącą postacią drużyny.
Zasłynął z nieustępliwości, która czasem przekraczała granicę gry fair-play. 21 kwietnia 2009 podczas meczu z Getafe CF dokonał brutalnego faulu, po chwili uderzył w twarz innego zawodnika. W efekcie dostał czerwoną kartkę. Schodząc z boiska na domiar złego obraził sędziów. Komisja Dyscyplinarna zawiesiła Pepe na 10 meczów Primera División.
4 lipca 2017 podpisał trzyletni kontrakt z tureckim Besiktasem. Barwy Realu reprezentował przez 10 lat. Grając w latach 2007 – 2017 zanotował 229 meczów, w których zdobył 13 bramek.